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二年前，誓太灵也看到了这个苗头，曾经计划启动注册，并聘请了肖平爱负责这块工作，因为公司合作分分合合的原因，肖平爱辞职走人了，现在，这块工作无人负责。
“王近之，你的文字功底不错，与肖平爱一起工作时，对这方面的情况也有所了解，暂时由你兼任一下如何？”吴总想也不想，就把这事给压到王近之的头上。
“这完全的两码子事，最要紧的是了解各个国家与药品有关的法律法规，风牛马不相及的，肯定得向药厂借人。”王近之把头摇得拨郎鼓似的。一生中最不喜欢的就是受到条条框框约束的这一类工作，加上国外注册对英语要求较高，这绝不是我的菜。
张灵美见状接过话题说：“我向你们推荐一个人，我们药厂的林利勇，他的业务能力相当可以。”
徐总也是药厂过来的，吴总进一步地向徐总了解了情况后，约见了林利勇，经过几次的交流，邀请林利勇加入誓太灵的团队，并聘为药事法规部的部长。
到达研发中心，欢迎仪式过后，王近之把林利勇请到办公室，虚心地求教道：“说实在的，对于药品注册，我是两眼一抹黑，要不，给我们上一堂课，也有利于我们后来好好地相互合作。”
林利勇摆了摆手说：“也就是在你们生产技术的基础上，把各种文件整合一下，按照国家规定的格式，整成一套完整的文件体系，如药品名称，结构，性质，工艺过程与生产信息等等。”
这样的话与我们平时写的签定材料有什么区别呢？刚好，帕珠沙星从小试到中试是王近之一手负责到底的，工艺过程也简单，便借机问道：“要不，就以帕珠沙星为公司第一个申报的产品，你指导我们试一试水？”
林利勇指点机宜说：“其它的材料我来整理，只是开发报告与杂质概况两大块文件需要你们技术部门来编写，还有稳定性研究与杂质研究，需要药分部根据我列出的表格清单，补上对应的图谱。”
赵定岳看了看清单说：“稳定性研究时间太长了吧，按贮存期计划得半年多，我们的贮存条件也不符合要求啊。”
四百四十八章 烫手山芋
反正，帕珠沙星并不是公司的拳头产品，先拿来练一练手，熟悉一下拿批件的套路。王近之与赵定岳组织人员根据林利勇给的模板按步就班地进行恶补，文件与生产记录还好办些，开发部成员日夜不停地多加几个班，国家局也刚开始这项工作，大家都是摸着石头过河，先编好递交了再说。杂质概况根据副反应方程式给写上尽可能多的副产物结构式，有选择地挑一些生产中已有的中间体编到已知杂质中，也象模象样地有了好几十页，只是有太多的图谱需要补充。
四台液相二十四小时全给排满了，一针接一针地进样，中控尽可能的都改成点板，预计两周内可把数据补上，实在来不及还可借用检测中心与友邻企业的液相，可稳定性试验时间对不上，无法完成，赵定岳头痛起来了。
“图谱打出来，时间按清单给定的进行处理。同时，立即釆购稳定性试验箱。”林利勇面授机宜。
“第一个产品条件不具备，只有这么办，下不为例。”听了林利勇等三人的汇报，吴总在报批计划上签了字。
经过一个月的努力，整个小组眼睛熬得通红，终于把材料递交到省局，按规定十五个工作日内能得到反馈。
接下来第二个计划递交的是碘海醇，公司的拳头产品之一。万一失败了将对公司造成重大的影响，这可马虎不得，吴总亲自挂帅组织各部分分解任务。十天之后，国产的稳定性试验箱到了，可这设备体积太大，重量又重，楼梯太窄根本扛不上去，怎么办？陈总为难了。
“要不，我们借一辆吊车，再拆去三楼的窗户与砖墙吧？”百般无奈之下，陈总出了这下策。
忙了好几天，稳定性试验箱运进去了，帕珠沙星批文的消息也传了过来一一次性通过！
第一次有好多稳定性数据是编写出来的，吴总心里很忐忑，万一检查出什么事可怎么向大家交代？所以下令说：“后面的批文数据全部按正规化执行，尽能地避免造假，做到全面合理合规，下周你们几个跟我一起到浙大药学院去一趟，听一听教授与专家们的意见。”
除了报批，碘普罗胺送浙大合成也有近三个月，也得仔细了解一下对方的工作进展。
与周飞鸯等进行碘普罗胺的交流结果却让王近之比较失望，侧链甲氧基乙酰氯用甲氧基乙酸与氯化亚砜反应，原料是反应完了，但却生成两个峰，与理论推导不符合。浙大反复多次计划进行结构分析，因为酰氯腐蚀性太强而无果，只能采购甲氧基乙酰氯进行后面的合成。
不对称合成部分，浙大选择了两条工艺路线，一条是用5－硝基间苯二甲酸二甲酯选择性水解制备成5－硝基间苯二甲酸一甲酯后往下反应，可是，在第一步上就卡壳了，用所能查到的文献中的方法进行水解后，得到的产物比例是双酸、单酯酸与双酯比例基本相同，试了多种方法都没能得到有效分离，所以，只能放弃。
后来，又选择了双酰氯与甲氧基甲酰氯反应后，得到n…甲氧基乙酰基双酰氯，再与氨基甘油及甲基氨基甘油进行交换，与第一条工艺路线一样，得到的是三种物质的混和物，主峰含量只有70左右，因为上了多个羟基，重结晶分离的能力很差，最后，只能通过硅胶分离得到几克的粗品，并且是呈棕色的，色谱纯度也只有百分之九十二多一些，数量太少，无法往下实验。
转化率、收率、质量，无一项能达到预期的目标，根据一开始的合同，再过三个月项目要进行验收的，王近之估算了一下，以这样的进度，绝无实现的可能，而进不了验收程序，产学研的旗帜就立不起来，这将对企业与学校都造成很大的伤害。
四百四十九章 单酯酸酯
张益益组的钆贝的进展同样令人失望，第一步是通氯反应，因为氯气采购上的管制，用丙烯酸制备2，3－二氯丙酸甲酯的小试还没有开始启动。
交流会结束后，吴总对王近之下令说：“碘普罗胺我们自个合成试一试，记得你原先所在的轻旋医化就有氯气，钆贝第一步2，3－二氯丙酸甲酯合成也由我们进行，给你三个月，交出二百克以上合格的碘普罗胺成品。”
这不是赶鸭子上架吗？新厂区在建设中，国家局又出台了药品注册的新政策，为了配合申报，原来的老产品每一个都有数不清的实验数据与分析数据需要补充，可政府扶持资金与荣誉也不可或缺，不容你拒绝，王近之只能硬着头皮接下了这个任务。
由谁担任课题组长呢？这些老实验员中就熊伟安因为性格的原因还在底层，他的理论功底还是不错的，与潘满建一组也算是绝配。回到研究所后，王近之在人事上作了这样的安排。
造影剂的合成中，碘占的成本比例很高，自然地，在工艺设计中尽可能地让上碘反应往后延，可以降低生产成本。出于这样的技术思路，王近之选择了由双酯水解成单酯酸再往下反应的路线。
尽信书不如无书，专利报道涵盖的溶剂与碱的范围太广，不具有什么参考价值，王近之想起轻旋时曾做过的草酸单酯，用的是双酯在乙醇水溶剂里用碳酸钠回流选择性水解的，不妨试一试。
试验结果根本不水解，是碱性太弱了吗？那么用氢氧化钠再试一次，结果，双酯，单酯酸，双酸的比例接近1：1：1，调节温度与碱比例，结果并无明显好转，单酯酸的比例不能明显提高。
“碱与主料等摩尔，把溶剂列出一张序列表一种一种地试过去，能与水互溶的常见中性溶剂也就丙酮，二氧六环，独甲醚，低级醇及偶极非质子溶剂，我们挨个排好队试过去，我就不信找不到合适的溶剂与控制条件了。”课题组技术分析会上，熊伟安咬牙切齿地发誓。
很快，一个月过去了，占板观察，在所有溶剂体系中，结果大同小异，唯一的进展就是发现在大部分条件下，原料双酯很容易被去除掉，只剩下单酯酸与双酸。
这中间体看起来结构简单，实际上合成难度还不低，有点儿挑战性。王近之提起了兴致。
说不定是我们碱选择的失误，水解水解，总得要有水，也许在甲醇钠体系里，让双酯与甲醇钠相互交换，生成单酯酸钠沉淀，这样的话较难进一步往下水解，单酯酸的比例就可以大幅度地提高了。突破水解不需水的屏障，合成上可能就是坦途。
熊伟安与潘满建根据这个思路安排了一系列的实验，果然，单酯酸的比例一下子提到百分之七十多，经过钠盐在甲醇中结晶，水溶后酸化再过滤，得到了百分之九十七纯度的单酯酸，经过重结晶，得到纯度大于995，双酯与双酸两种杂质低于百分之零点二的单酯酸中间体。
这一步反应虽然突破了，可时间整整用了一个半月。第二步的氨基甘油与酯交换倒比较简单，与碘海醇的酯交换极类似，只用了两天就完成了，加氢把硝基转化成氨基也轻车熟路，第一批转化率就接近百分之一百。
接下来是制备单酯酰氯，酰氯最常见的方法就是把酸与氯化亚砜在回流条件下反应，如活性不够，加催化剂，可是，奇怪的是，这个酰氯化反应却出现了奇怪的现象，在氯化亚砜中回流，中控检测，转化率达到六十多一点就不再反应，过程除了原料，并没有检出其它副产物，这个从理论上无法解释。
四百五十章 三光气
无奈之下，王近之只能吩咐大幅度地增加氯化亚砜投料比例，提高催化剂用量或选择不同的催化剂，釆用各种不同的活性溶剂等等，结果都差不多，即有大量原料没反应完毕，而大分子量的酸与酰氯混和物，因为原料与产物性质接近，无法通过重�