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李博士是漆厂的技术指导,也在现场,听了默不作声,科技局的陈勇志见状忙打圆场说道:“技术肯定是真的。”并拉着王近之到了室外悄悄地说:“会上无论多少条意见都可以提,但最后得让他们过,不然,产学研合作不成功,大家面子上不好看。”
提得多是水平,最后让过是面子,王近之自然懂得这个道理,最后,宾主尽欢而散。
回到办公室,又一个新员工前来报道了,是前些年誓太灵出去读研,现在回企业的李巧灵。硕士毕业生,又是老员工,应当配个助手给个独立的课题,可现在新厂区搬迁,人人手上的活儿都紧,林利勇与赵定岳在注册时常常向我们要杂质,要不,把这块职能划出来,交给他独立完成?
听了王近之对他的工作安排,吴总竖了竖拇指说:“我们想到一块儿去了,我想建一个碘造影剂产品的杂质库,把各个造影剂的杂质全合成出来备着,杂质售价很高,动不动就几千元上万元一克,说不定比买产品还赚钱,同时,也可显示出企业的质量水平。”
杂质卖钱?这个王近之从没想到过,近一年来,开发部也曾合成出多种杂质,结果全是免费送给客户的,但制备杂质有利于注册通过,这是不争的事实,前段时间,只大量地对各步中间体进行了精制提纯,其它对应的杂质并没有开展实质性的合成,既然吴总支持,工作得向纵深层面开展。
先易后难,首先要进行合成的是碘海醇与碘帕醇的二碘化合物,它可由前期碘化不完全的碘化物往后制备或成品脱碘而得。
李巧灵进行的第一组实验是碘海醇在稀碱液里用锌粉还原,通霄后液相分析,确实出现了好几个新杂质,由反应原理推导,是有二碘与一碘化合物生成,可二碘与一碘各有两个同分异构体,现在得到的只是一堆混和物,无法一一分离,过硅胶柱吧,产品具有很强的亲水性,普通硅胶不合适,要不,过分离树脂柱试试,由图谱看,峰跟峰还有一些距离,有分离的可能。技术分析会以后,李巧灵开始了杂质的柱分离。
调低进样,减慢洗脱速度,虽然有一定的分离效果,但运行了十几次,都没达到把某种成份单独分出来的结果,只是杂质被富集了,每种杂质含量都达到两位数。
小人物的医化三十年
四百六十四章 厦门大学
企业没有分离色谱,按照一般的医化合成套路如重结晶、过柱等是无法得到纯度超过95的杂质质量要求的,而一但用分离色谱进行杂质制备,那么,要得到以克为单位的数量成本必然会大幅度的提高,一开始吴总设想的杂质商品化的目的无法实现,所能起到的就是为注册提供工作对照品。
不仅仅是二碘杂质,接下来要合成的绝大部分造影剂杂质都会面临着类似的情况,因为这一系列的杂质结构都类似的。如果用分离色谱进行提纯的话,仪器操作的培训、维护、保养都是个问题,性质又变了,更适合放在药分部完成,而不是开发部。
吴总听了王近之的口头汇报后表态说:“先完成与中间体及原料相关的杂质合成吧,其它比较困难的杂质以后再说。对了,企业不能只有造影剂一类产品,这段时间,经过市场调研,我计划新开一类碳青霉烯类的产品合成,这类产品的市场容量很大,你回家准备一下,明天一起飞厦门大学,看看有没有合作的可能。”
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广,抗菌活性最强的非典型β…内酰胺抗生素,因其具有对β…内酰胺酶稳定以及毒性低等特点,已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。其结构与青霉素类的青霉环相似,不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代,且C2与C3之间存在不饱和双键,另外,其6位羟乙基侧链为反式构象。代表性药物有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等,是各大药企争向研发的热点药品系列之一。不过,王近之从没听说过厦大在药物研究方面有什么出色的成果,所以,飞机上,不解地问道:“我们多年的合作伙计都是浙大与中科院下属协和大学,本次为什么对厦大感兴趣呢?”
吴总回复说:“这几年来,连续多次与浙大合作都没做出产品,协和大学的主攻方向是喹喏酮类,对碳青霉烯类药不善长,在上次的医药订货会上,听说厦大有好几个院士,水平不错,所以,想找另外的合作伙伴试一试。”
上一年的医药订货会,王近之也一起参加,代表厦大来的是他们的一个系主任,拿了一本学校成果宣传册,王近之清楚地记得,里面并没有碳青霉烯类产品,也就是说,这方面对他们来说也完全是一类新的领域,王近之对吴总来厦大的原因更搞不清楚了,问道:“厦大的长处不是药物合成,这次来与他们谈碳青霉烯类的合作开发有些唐突吧?”
“不是谈碳青霉烯类药品的开发合作,而是前体4…AA的合成合作,厦大在不对称氢化等方面的研究处于全国前矛。”碳青霉烯类药品都是以4…AA为母体进行侧链结构改造而得,4…AA原料有两个手性中心,利用常规手段无法拆分,吴总看中的是他们在这方面的水平。
在孙主任的介绍下,吴总与王近之找到了赵院士,一个七十多岁干瘦的戴眼镜的老头,穿着件灰色的中山装,看着象个乡干部。是专注学问的样子,王近之微微点头,介绍之下,他们组只合成各种性能不同的催化剂,其中,不对称加氢催化剂的结构为羰基钌络合物,这类催化剂的应用又是另一个系的老师在进行研究的,老师的名字叫方景星。
方景星?这么凑巧,我们当地有个出名的景点就叫景星岩,那个景点就距吴总家不到十公里。王近之想到这里,与吴总对视了一眼,也许,冥冥中有些缘分,本次合并会十分顺利呢。
小人物的医化三十年
四百六十五章 硕士夫妇
在系主任的安排下,晚宴上,吴总等与方景星老师及他带领的研发团队见面了,他的手下共三个人,领头的是沈义伟博士,另有两个女硕士生陈博志与汪颜。
福建菜的特色就是汤多,开席还不到一刻钟,吴总等每人就喝下三碗汤了,酒席上,方景星教授比较拘谨,典型的埋头苦干型的学者性格。
“方老,我家边上有个名胜风景区就叫景星岩,天意注定我们会有一番合作的。”吴总酒量不行,暗暗向王近之使了个眼色,示意可以开始敬酒把气氛搞起来了。
还别说,即使教授也迷信,一听说自个名字与风景名胜同名,方老师的兴趣一下子被提了起来,双方找到了切入点,由风景开始而后到项目,天南海北地聊了起来,语气里时不时地透露出自个与吴总等有天注定的合作宿命似的,饭还没吃一半,自顾自地拉吴总到边上沙发坐下聊了起来。留下王近之与沈博士等面面相觑,只能不断地相互敬酒,以免气氛尴尬。
第二天,到方教授的实验室参观了一下后,双方立即就把合作意下书签下了,因为方教授没接触过4…AA,缺少资料,正式的项目合作暂时无法启动。
吴总与王近之第一次到厦门,又逢周末,方教授叫沈义伟博士作陪,到鼓浪屿去玩一下。快艇刚开到海中央,吴总的手机响了,是方老师的声音:“吴总,4…AA的合成路线查好了,要不,我们把正式合同签一下?”
这电话来得真不是时候,大家正在游玩呢,晚些打不行吗?王近之为方景星教授的不通世故而暗暗好笑。吴总也是急性子,一接方教授的手机,吩咐快艇立即靠岸。
经过一天的协商,合作开发的合同条文敲定了,因临近毕业季,方教授还有很多工作得忙,双方商定回去后交公司审批、盖章并寄回到厦大,同时准备资金,计划暑假一结束就启动项目小试。
从厦门回到公司,又有两个原正海药业的员工找吴总报到了,两人是夫妻对,男的叫周一强,女的叫刘尔霞。对于夫妻对一起过来的技术人员,公司多抱有较大的好感,为什么呢?主要是认为他们到岗后心态稳定,跳槽概率小,可以比较长久地在公司呆下去,加上文凭又不错,吴总当即签下他们俩,并任命周一强为开发部副部长,刘尔霞为药分部主管。
公司选择了碳青霉烯产品为将来的主攻方向,周一强曾在正海药业合作过青霉素类产品,主结构与它类似,理所当然地被王近之安排到碳青霉烯产品的合成中,并派了一个有一年小试经验的柴伟君作他的助手,启动双环母核的合成。另一组由熊伟安与潘满建两人启动亚胺培南的合成。
经供应科王娟丽了解,起始原料4…AA的价格高得惊人,一千克的釆购价达到二万元,一百千克以上的价格为六千元,双环母核千克采购更是达到六万元,与现在誓太灵的主导产品碘造影剂与左氧相比,简直是天价。
吴总略看了一眼,立即在釆购单上签字说:“产品开发进度第一,不要考虑价格,先采购三百克双环母核,一千克4…AA,其它原料也按这个要求配齐,在尽可能短的时间内把这两产品合成出来,不久的将来,4…AA研发成功的话,会自己生产的,到那时,价格自然地会大幅度的下降的。”
培南类小试原料开始准备,周一强去了一次杭州,一周后,从图书馆里带回很多有关亚胺培南与美罗培南的外文资料,与公司聘请的顾问孙福云一起开始翻译。
小人物的医化三十年
四百六十六章 参于国标制订
想不到还有这水平,王近之与陈骨良十分开心,两人最大的弱点就是外文水平弱,现在,有人把这短板补上,查资料就方便了。
根据资料汇总,双环母核的路线报道不多,只有两条,一条是通过烯醇式的甲基化反应,引入β…甲基,然后水解,再与丙二酸单对硝基苄酯镁盐反应,�