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公元630年，即唐太宗李世民登基后第四年，房玄龄被提升为尚书左仆射，行宰相之职，在其后的近二十年中，他一直连任相职，直至七十岁病逝。
在任相职期间，房玄龄可谓至忠至勤，而且成绩卓著，堪称能相。史书上这样称赞他：“任总百司（总管政府中的各个衙门），虔恭夙夜（日日夜夜地谨慎虔诚地处理各类问题），尽力竭节，不欲一物失所（不让一件事办不妥当）。”
在选拔人才方面，房玄龄十分谨慎。唐太宗曾经说过：“选用官吏是一件不可掉以轻心的事，用一君子，则许多君子就会慕名而来；若用一小人，许多小人也就会钻营而来。”房玄龄知人善任，常向太宗推荐合适的人才，委以重任。
太宗的太子李治的府中有一位太子右卫率（主管太子的保卫），名叫李大亮，房玄龄很看重他，说他为人耿直，有西汉忠臣王陵、周勃的气节，可委以重任。不久，李大亮就被任命为房玄龄的副手。房玄龄在用人方面，既不拘一格，又不求全责备，能够扬其长而避其短。但如果一时找不到合适的人选，他也宁缺勿滥，决不做滥竽充数之举。如管理财政申报开支的部门，很长时间没有人选，但房玄龄认为这个部门关系到“天下利害”，是“民力所系”的地方，“宁虚其位，而不以与人”。他这样做，有时会招致别人说闲话，说他在授权方面十分吝啬。但他为了国家的利益，从不计较个人的声誉。对于朝廷上的一些琐事，他几乎事无巨细，一概过问，不仅定期审查吏治、司法的得失优劣，甚至连宫室的营选、武库里的存储数目，他都要一一过问。史书说他“事无巨细，咸当留意”，其认真负责的精神，着实令人感动。
在对李世民的进谏方面，他也做得很突出，虽未能像魏征那样屡屡犯颜直谏，也能坦陈己意。其实，魏征对他也是很佩服的，魏征曾经说过，在事必躬亲、言无不尽方面，自己不如房玄龄。
一次，唐太宗忽然问周围的大臣说：“自古以来，草创开国的皇帝，把皇位传给子孙，多出败乱的原因何在呢？”房玄龄直言不讳地说：“那都是因为皇上宠爱子孙，而子孙生长深宫，自幼享惯富贵，不识人间情伪，不懂国家安危，不能磨练才干的缘故。”
唐太宗也有过不少荒唐之举，如对高丽发动战争，不仅给高丽人民带来了灾难，也给本国人民带来了惨重的损失，在多年的战争中，仅战马一项，就损失了十之七八。唐太宗贞观二十二年，唐太宗又要侵犯高丽，当时房玄龄已重病卧床，听到这一消息后，立即给太宗上书，并对儿子们说：“当今天下安定，各得其所，唯有东征高丽，必会成为国家的大患。我虽不久人世，但知而不言，也会衔恨入土，死不瞑目。”太宗览表以后，十分感动地说：“此人危笃至此，尚能忧我国家，实在难得啊！”
房玄龄心地一片赤诚，为人胸怀宽广，善于团结同僚，容易与人共事，并且注意发挥别人的长处。如经他推荐的杜如晦，是一个很有才能的人，史书上称他：“时军国多事，剖断如流，深为时辈所服。”房玄龄就注意发挥他善于决断的长处，每和太宗有所谋划，都要等杜如晦前来定断，用房玄龄的话来说，就是“非如晦莫能筹之”，而杜如晦的很多看法，往往与房玄龄不谋而合。“房谋杜断”，相得益彰，他们两人的密切工作，与勾心斗角的官场习气形成了鲜明的对照，成为流传不绝的佳话。
房玄龄自幼就爱总结前朝灭亡的教训，因而在任相职期间，他主持编撰了各类图书，以及《晋书》以下至隋的六朝史的编写。
唐太宗贞观二十二年（公元648年），房玄龄病危，太宗不断派人看望，并亲去探望，于房玄龄临死前与他握手叙别。房玄龄死时，“太宗对之流涕”，足见君臣感情之深。
房玄龄能善始善终的原因有三：一是极早投奔李世民，历史清楚，无查不清的问题；二是他至忠至勤，李世民确实离不开他；三是他虽有大权，但绝对构不成对李世民的威胁，多是办理事务，为李世民提供咨询，并无独当一面的真正权力。有这三条，只要不是生于桀、纣之世，就能保全首级；若生逢明君，则可成就一番事业。
太平天子易做，太平宰相难当，概因伴君如伴虎也。但房玄龄稳稳地当了二十年的太平宰相，且身后哀荣无限，这也算是中国仕宦史上很少见的了。
七八百年以后，明朝的开国宰相李善长虽然开国前立功甚多，开国后位居一人之下、万人之上，但因他见事不明，终落得个被皇帝赐死的下场，与萧何、张良、房玄龄、杜如晦和刘基相比，他是一位只能善始却不能善终的开国宰相。
李善长，字百室，公元1314年生，凤阳人。李善长出身于衣食无忧的小地主家庭，早年读过一些书，虽不能说深通文墨，但却懂得治乱之道。他为人很有心计，也很能干，在地方上颇有威望。据记载，他从小就有雄心大志，想干一番事业。朱元璋投奔郭子兴后，因作战有勇有谋，被郭子兴提升为身边侍卫九夫长，后又把义女马氏嫁给了他，从此，朱元璋声威日振。
朱元璋很重视文人的作用，尤其对于同乡故人，他更为注意。公元1354年，朱元璋率领自己建立起来的部队进军滁州，正路过李善长的家乡，李善长慕名往投，朱元璋很热情地收留了他。
李善长给朱元璋上的第一课是把朱元璋的一位同乡抬出来作榜样，要朱元璋成就一番大业。
李善长说，汉高祖刘邦家乡与朱元璋的家乡相去不远，那位古代的同乡起自布衣，与朱元璋的出身也极其相似，只因他能看清天下大势，又豁达大度，能招纳天下豪杰贤士，且能忍辱负重，所以最后推翻了暴秦，打败了项羽，建立了汉朝。并鼓励朱元璋以刘邦为榜样，代元朝而立。朱元璋此时尚无明确志向，经李善长一讲，他的眼前豁然开朗，从此，朱元璋树立了当皇帝的信念，李善长也因此得到了极大的信任。李善长在朱元璋的幕府里做记室长，可谓百事烦扰，但他总是事必躬亲，尽心尽力，忠谨之至。郭子兴虽把义女嫁给了朱元璋，但他生性苛刻，易于猜疑，又加上他的两个儿子从中挑拨，多次险些把朱元璋置于死地。在滁州时，朱元璋因打仗纪律严谨，不掠财物，没有东西献给郭子兴，郭子兴就怀疑朱元璋私吞财物，不敬长上，对他倍加冷落，把他身边的人抽调一空。一次，郭子兴又要调走李善长，李善长闻讯，忙跑到郭子兴面前，表示坚决不离开，除朱元璋外，他谁也不从，并且声泪俱下，十分情切。朱元璋深受感动，他俩虽结识不久，朱元璋已对他倍加信赖。
李善长像德位相配是儒家的政治理想。何以如此？俗话说，杀鸡焉用牛刀，但如果用杀鸡之刀来宰牛，恐怕不仅杀不了牛，还会刀损人伤，甚至刀毁人亡。
李善长知道，要想成大事，就必须赢得威信，否则，就只能成为流寇，所以，他十分重视军队的纪律，屡次催劝朱元璋整治军纪。在公元1356年前后，朱元璋的军队既攻占了许多地方，又连续苦战，所以易于抢掠。在进入太平府时，朱元璋下令凡抢掠者斩首，并派出巡查队进行监督，杀了一些违犯军纪的将士，但并未能完全禁止抢掠。在取镇江时，李善长估计军队又要抢掠，就帮朱元璋和徐达演出了一出双簧戏。朱元璋故意说徐达的部下有抢掠之事，把徐达捆绑起来，号令三军，准备处斩，经李善长再三说情，朱元璋才放了徐达，命他戴罪立功，攻取镇江后必须严守军纪，否则两罪俱罚。这一出双簧果然有效，赫赫大名的徐达都不肯放过，朱元璋还肯饶恕无名小兵？于是，大家惕怵自戒，无人敢犯。
李善长不仅在文治方面确实“善长”，在武功方面也能偶出奇迹。一次，朱元璋领兵外出，要李善长留守和州城，并嘱咐他如果元兵来袭，就坚守勿战。李善长料知元兵会出骑兵突袭，就于城外要隘之处设下了几路伏兵，元军一到，同时杀出，把元兵杀得大败而归。朱元璋回来后也赞叹不已，连连称赞他能以少胜多、以弱胜强，比那些披甲执戈的武将也不遑多让。
在朱元璋与张士诚、陈友谅以及元军大战的时候，李善长一直被留在应天府（即今天的南京），替朱元璋经营好这块根据地。应天府形势极其险要，依石而建，易守难攻，有虎踞龙盘之称，让李善长留守此地，足见朱元璋对他的忠诚和才能的极度信任。李善长真也不负所望，把应天府的政治、经济管理得井井有条，就像当年楚汉相争之时萧何留守汉中一样，为朱元璋去掉了后顾之忧。值得一提的是，李善长既接受了其他军队的教训，又接受了朱元璋的忠告，极其注意调和文官、武将及百官们的关系。一般说来，文官在内，武将在外，文官谋士虽对战事的成败起着决定性的作用，但往往爱犯一个毛病，就是爱说左右将士的坏话，爱猜忌怀疑，弄得将帅离心，前后掣肘，很容易造成前线的失利。对这一点，李善长极为重视，他十分注意发挥将领的主动性，维护他们的团结，即使在治理地方时，他也采取了这种方式，收到了良好的效果。
公元1368年，朱元璋在南京正式宣布登基，国号大明。李善长主持了整个仪式。至此，李善长由刀