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蔡伯贯起义——一五六五年末，四川大足蔡伯贯以白莲教发动起义，建号“大唐”，旬月之间，连破七州县。嘉靖四十五年（一五六六年）正月蔡伯贯战败被俘，起义共持续三十六天。
浙赣矿工起义——一五六六年二月，浙江开化、江西德兴矿工起义，转战徽、宁等处，遂入婺源县。后又转战江西玉山、浙江遂安，闰十月被官军镇压。
李亚元起义——广东人李亚元聚众起义，活动于河源、和平等县，一五六六年二月，官军出兵十万，才将起义镇压下去。李亚元被俘，义军被杀害俘虏一万零四百人。
赖清规等起义——广东河平县岑冈李文彪、李珍父子、江西龙南县高沙保谢允樟、下历赖清规，自一五五六年聚众起义，号为“三巢”。一五六六年三方声势相倚，众且数万；赖清规一支，势力尤强，号称王。广东和平、龙川、兴宁和江西龙南、信丰、安远六县被起义者扫荡过半。南赣巡抚吴百朋认为，要镇压这次起义，“兵非三十万，银非百万两不可。”吴百朋派守备蔡汝兰擒赖清规，义军失败。
以农民为主体的武装起义而外，嘉靖时期还多次发生兵变。起因或由于月粮减少，或由于将官督役严急，或由于政府剥削加重。兵变实质上也是人民反抗的一部分。其规模较大者，有以下几次：
一五二四年大同兵变——起因是巡抚都御史张文锦令镇卒在大同城北九十里筑五堡，并迁徙二千五家镇卒往守。镇卒以无安全保障，不肯服从，遂在郭鉴领导下发动兵变。八月杀参将贾鉴，又杀张文锦。明廷派按察使蔡天祐为大同巡抚，安弭军兵。十一月，大同再次兵变。明廷命兵部侍郎胡瓒、都督鲁纲率师往讨，郭鉴被宫府擒斩，其父郭疤子继起反抗。一五二五年，郭疤子等四十人被蔡天祐捕杀。一五三三年大同兵变。这年十月，大同总兵官李瑾命镇卒挖濠沟，督促严急，役卒王福胜、王保等数十人鼓噪兵变，杀李瑾。十一月，巡抚潘做逮捕王保等七十余人，杖死十余人。次年，大同城中管粮郎中詹荣等，又擒捕兵变首领黄镇等九人。
一五三五年辽东兵变——辽东诸卫所，旧制每个军士，佐以余丁三，每一匹马给牧地五十亩。后来巡抚副都御史吕经减少余丁，编入均徭册，又尽收牧地人官，士卒深为怨恨。一五三五年三月，吕经巡视辽阳，命士卒增筑边墙，督役严急，诸军大噪，火烧均徭册，幽禁吕经。广宁、抚顺士卒也发动兵变。巡按御史曾铣宣布废除吕经的新制，参加兵变者逐渐减少。七月，曾铣查清辽阳、广宁、抚顺兵变主要发动者的姓名，在同一天里捕捉数十人。
一五六○年，振武营兵变——振武营是南京尚书张鏊为抗倭而招募的一支军队。一五六○年二月，因减少月粮，发饷逾期，遂发生兵变，杀死督储侍郎黄懋宫。
守备太监何缓许给赏银十万两，南京兵部侍郎李遂给予免死券，以安抚士卒。局势稍定，又秘密逮捕兵变为首者二十五人。
三、赋役制的改革与阁臣的更替
赋役的改革——面对明王朝财政收入的减少和民间赋役负担的加重，某些地方官员在其管辖地区，进行了改革赋役制度的尝试。
一五三九年，巡抚应天十府右副都御史欧阳锋察知苏松田肥瘠相差不多，但下田亩税五升，上者至二十倍，于是推行“征一法”，计亩均输。原来税重者不能尽损，递减耗米，派轻赍（折色）折除，实际上予以减轻。轻者不能明令增加，征收本色，递减耗米，实际上加重。为了防止诡寄等弊病，征收田赋，从圩不从户。欧阳锋的新法，曾得到内阁大学士顾鼎臣的支持，但未能推广。
一五五九年，浙江乌程人潘季驯以御史巡按广东，倡行均平里甲法。此法在广东始于成化、弘治，但后来的官吏多不能守。潘季驯加以整顿：先计州县之冲僻，以为用之繁简，令民各随丁力输银于官，每遇供应过客及一切公费，宫为发银，使吏肯里老承买。其里长止于在官勾摄公务，甲首悉放归农。这个办法使部分里甲力役变为出钱代役，有利于农民劳动，因此广人便之。嘉靖四十年（一五六一年）正月，潘季驯因即将离任，恐后任不能继续执行，上疏请朝廷降旨推行。户部议准，通行全省，如法遵守，年终籍记用银数目奏报。（《世宗实录》卷四九二）
一五六一年，庞尚鹏以御史巡按浙江，多次改革赋役制度，先是实行“十段锦法”、最后又行“一条鞭法”。十段锦法，据说是“将十甲内丁粮，除四甲已经编过外，未编六甲，通融均作六段，分定六年”，承担徭役。“凡官吏、举监生员、军灶匠丁，系例应优免者，即将应免之数，开列册前；如或各甲内俱有丁粮，止从一甲内优免，其余免剩者，挨造入册，与民一体编差。”（《明经世文编》卷三五七）庞尚鹏所推行的一条鞭法，是仿自余姚、平湖二县原来实行的“均徭一条鞭法”，基本内容是：“凡岁编徭役，俱于十甲内通融随粮带征”。这就是说，第一，它改变了过去十年轮役的办法，实行十甲人户年年共同承应。原来以十年之差，而责之一年，重而难；现在则以一年之役，而均之十年，轻而易。第二，它改变了过去粮、役分别征用的办法，实行两者统一征收，简化了手续，减少了经手吏胥舞弊害民的机会。除浙江外，庞尚鹏还在其家乡广东和福建推行过一条鞭法，浙江、福建及其乡广东都因徭役减轻而乐行其法。
以上关于赋役制度改革的尝试，都只是实行于局部地区，而且都还只是局限于某些环节而不是赋役制度的整体。但是，这些尝试反映出当时赋役制的诸多积弊，改革赋役制度势在必行。这些尝试也为后来的赋役新法的制定，提供了借鉴和启示。
阁臣的更替——世宗居西苑修玄，不见大臣，只是不时召见内阁首辅严嵩，定议国事。严嵩入阁时年已六十余，一五五九年，已是八十岁高龄，难以亲自草拟诸多的文书，乃由儿子世善代拟。史家指为“上（世宗）不能一日无严嵩，嵩又不能一日无其子。”（《明史纪事本末》卷五十四）严嵩早年自筑铃山堂，潜心诗文，淡泊自处，曾获得一时的清誉。晚年为相，对世宗甚为恭谨，但与子世蕃贪污勒索，日益豪侈。严嵩妻欧阳氏对嵩说：“你已忘记了铃山堂二十年的清寂么！”对子世蕃也斥责甚严。一五六一年，欧阳氏死，严嵩命世蕃留在左右，由孙子严鹄护丧归里。世蕃因母丧有孝服在身，不能再入值代理公事，日与诸姬淫乐。世宗交拟诏制，严嵩往往处理失宜，斥还改拟。世宗知严世蕃在母丧中淫乐放纵，也极厌恶。这年，西苑永寿宫发生火灾。群臣请还大内，世宗不允。严嵩请迁居南内。世宗因南内原是英宗幽禁之所，大为不满。内阁大学士徐阶，疏请在西苑重建新宫，得世宗允准。世宗渐疏严嵩，而倚信徐阶。
世宗在西苑，命方士蓝道行卜问辅臣贤愚。蓝道行乘机，假托仙人降语，揭露严嵩父子过恶。世宗问道：果真如此，上天为什么还不灭他？蓝道行回答说：“留待皇帝正法”。一五六二年御史邹应龙知世宗渐疏严嵩，但仍眷念，遂上疏弹劾严世著纳贿不法诸事，并劾严嵩“植党蔽贤，溺爱恶子。”世宗命逮世蕃究治，以赃罪流戍雷州。世蕃子严鹄及门客罗龙文等也分戍边远。严嵩特许致仕归里。以徐阶为首辅。
一五六三年四月，严嵩返归故里袁州分宜，上疏说：“臣年八十四，惟一子世蕃及孙鹄皆远戍，乞移便地就养，终臣余年”（《明史·严嵩传》），世宗不准。严世蕃在流放途中，私自逃回故里。罗龙文也在流放途中，逃往歙县、又逃至严世蕃家中藏匿。一五六四年，南京御史林润自袁州推官郭谏臣处得知严家情况，上疏说他在巡视中得知江洋盗贼多入罗龙文家，有不臣之态，推严世蕃为主。又说，严世蕃近来营治府第聚众至四千人，变且不测。世宗诏令再次逮捕严世蕃、罗龙文等入狱，交法司审讯。次年三月，首辅徐阶自代法司改拟奏疏，揭露罗龙文是海盗汪直的姻亲，招集汪直余党谋与严世蕃外投日本。世宗随即将严世蕃、罗龙文处死，抄没家产。严嵩削籍为民。都人围观行刑，朝野大快。
继任内阁首辅的徐阶，嘉靖二年进士，曾任国子监祭酒，进为礼部尚书，一五五二年加大学士入内阁参预机务。与严嵩同在内阁，达十年之久。一五六一年，另一阁臣李本丁忧去职，礼部尚书袁炜入阁。次年，严嵩罢相。内阁大学士只有徐阶、袁炜二人。一五六五年，袁炜病归。世宗以吏部尚书严讷、礼部尚书李春芳入阁。严讷于当年病归。世宗又命吏部尚书郭朴、礼部尚书高拱入阁参预机务。世宗晚年仍在西苑，居住在新建的万寿宫。内阁大臣也在西苑值庐。严嵩罢后，徐阶独专国事，阁臣几经更迭，都经徐阶荐引。但阁臣之间往往相互猜忌，不能同心辅政。高拱被劾，怀疑是徐阶指使，二人之间积憾尤深。
世宗晚年多病，仍然信奉道教，专意斋醮，又服食方士所进内含铅硫的丹药，往往烦躁难制。一五六五年十月，户部云南司主事海瑞上疏说：“陛下天资英断，即位初年，划除积弊，焕然与天下更始，天下忻忻然以大有作为仰之。”“二十余年不视朝，纲纪弛矣。吏贪将弱，民不聊生，赋役日烦，万方悬罄。诸臣犹修斋修醮，相率进香。”“陛下之误多矣，大端在修醮”。（《世宗实录》卷五五五）海瑞的长篇奏疏，言辞激切。世宗反复取读，留中数月。对徐阶说，海瑞说的都对，朕今病久，哪能视事。假使朕能出御便殿，岂能受此人诟骂！次年二月，诏命逮海瑞入锦衣卫狱。刑部欲治以死罪，徐阶将奏疏截留救免。
世宗晚年似亦有意于刷新政事，内阁所拟谕旨，均亲自修改，但年事日