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癌前肿瘤细胞在癌变过程中，常用此计消除抑制其生长的肿瘤抑制基因的两份副本。它们首先经过突变，失活肿瘤抑制基因的一份副本；然后通过丧失杂合性的同化过程，消灭第二份副本。尤为重要的是，导致同化的染色体信息交换并不局限于肿瘤抑制基因的范围，而是常常涉及染色体上该基因周围的大片区域。一个染色体上，处在肿瘤抑制基因左右两侧的几百个基因也发生了同化现象。
当然，相邻基因副本的同化与发育着的肿瘤细胞的生长无关。它们只不过是无辜受株连的旁观者。肿瘤细胞使用同化计谋要对付的大敌只是肿瘤抑制基因。
相邻基因的命运为那些试图定位、分离新的肿瘤抑制基因的遗传学家提供了突破口。因为它们丧失了杂合性，所以人们能对散布在肿瘤细胞染色体中的一大堆随机选择的基因进行分析。那些在正常细胞DNA中呈现出两种不同形式，而在他身上的癌细胞中以相同形式出现的基因，正是遗传学家们搜寻的目标。不论何种基因，只要丧失多样性，就意味着它在染色体中靠近某个肿瘤抑制基因，而后者正是肿瘤细胞发育过程中同化的真正目标。
按照这种逻辑，遗传学家在肿瘤细胞基因组中进行了几百次搜索，寻找在肿瘤发育中被反复同化的染色体区域。他们疑心这些区域就是肿瘤抑制基因的藏身之处。这些区域一旦被定位，遗传学家就可以运用基因克隆技术找到并分离出嫌疑分子。
迄今为止，基因克隆者们发动的大搜捕已经网罗到了一打以上的肿瘤抑制基因。几乎所有的结肠癌在其发育过程中，A户〔基因附近的染色体区域都被同化了。神经纤维瘤的诞生过程中，NF－l基因临近区域丧失了多样性。某些儿童肾癌中WT－l附近的染色体区域可见同样命运，而成年人患此病症时则有VHL区域同化。多种肿瘤发育中可见p16基因丧失杂合性。
这份花名册给人的印象是人类基因组拥有很多的肿瘤抑制基因。预计有三四打之多，但这个数字太不精确了。先前的遗传发现导致克隆Rb基因，这次发现了这么多基因也引来一个至今未能揭开的谜团：尽管这些基因中绝大多数可以存在于全身上下很多种细胞中，但是大多数基因在丧失时仅会对某些特定组织的生长产生强烈影响，其他组织毫发无损。
但是相对以特定组织为目标的模式而言，某些基因仍然特立独行。p53肿瘤抑制基因在许许多多的癌症中都有不俗表现，多达60％的人类癌症中出现p53的突变形式。p53基因的突变形式还能由父（母）传给子女，后者因而终身具有对癌症和肉瘤的广泛易患性。
寻找新的肿瘤抑制基因仍然是费劲的。每一个基因的发现都需要很多人花费很多年的心血。毕竟，发现某类肿瘤细胞的染色体中有丧失杂合性现象的存在，对于分子狩猎队仅仅意味着一个起点，还要梳理几百万个DNA碱基才能找出一个目标肿瘤抑制基因。
由于人类基因组工程在人类基因的分类和定位方面不断取得进展，新的肿瘤抑制基因的发现过程得以大大简化了。原来找出一个基因要花几年时间，在不久的将来就能压缩到几个月，癌症遗传之谜的许多空白也将得到填补。掌握了这些基因，我们就能围绕肿瘤在癌变道路上累积的突变癌基因和肿瘤抑制基因，写出许多肿瘤的详实的发展史。
《细胞叛逆者：癌症的起源》章节：第08章 结肠：癌症发育的一个研究对象 收集：东风书城（24。43。3。33）
人类的肠道是拿生癌症的沃土。但是在人类发展史上并非历来如此，或者说至少结肠癌直到最近还不是一个常见的死因。现代社会有两件事情发生了变化。现在人类的寿命比从前延长了很多。到20世纪中叶，有许多人已经能活到70岁或80岁这个结肠癌的高发年龄段。一个世纪前，很少有人如此长寿，活到结肠癌的发病年龄。我们的食谱也从以谷物、蔬菜为主，变成越来越倚重肉类和大量脂肪。从流行病学的调查结果，可以清楚地看出膳食结构对人类的影响：非洲某些地区的居民几乎只进食蔬菜和谷物，他们中结肠癌的发病率只有西方的十分之一。
到本世纪中，由于寿命不断延长以及膳食结构的改变这两种因素，美国结肠癌的发病率急道上升。一些研究者试图搞清某一特定人类肿瘤的发育史，对于他们来说，结肠是一个极其引人入胜的好地方。在美国，其他许多器官肿瘤的发病率每年只有几百或几千例。而结肠癌的病例却非常丰富——每年的新增病例超过10万人。
结肠还有一个独到之处，与其他多数好发癌症的内部脏器不同，结肠易于了解。通过结肠镜——一种由直肠插入的有弹性的光学导管——可以获得结肠腔内壁细胞的直观视图。到20世纪80年代末，经过对正常及癌变的结肠进行了几百万例调查后，人们积累了大量有关这部分复杂组织如何病变的数据。
构成正常结肠上皮的细胞——即大肠壁的细胞层——更替通常很快。上皮细胞形成、成熟、然后脱落在结肠腔内，这一典型过程从头到尾只有两三天时间。如此迅速的更替意味着这些细胞只有短暂的有效寿命，这兴许是因为它们易受肠容物——消化物及结肠内的大量细菌…一的侵害。实际上，肠道内壁不断地从火线上撤下短期工作的细胞，换上新队员。这样可以避免有缺陷的受损细胞积累过多，其中包括了生长控制基因已经发生突变的细胞。
尽管肠壁在不停地更替，但作为一个整体，它的组织结构通常仍然保持在非常稳定和良好的状态。结肠镜中观察到的肠壁，其整体结构在其主人有生之年都受到精心呵护。但是某些人的肠壁结构发生崩溃，出现了异常的组织。这些畸变组织，有些是外观正常的细胞过多（增生），有些是已经具备部分癌细胞特征（非全部）的细胞簇（异常发育），还有叫做腺瘤和息肉的异常发育的凸于结肠壁的细胞团。
变化的极致是明显的癌变生长（瘤形成）。与所有上皮组织癌变一样，它们也被认定属于癌症的范畴，但它们的表现形式有差异。有一些相对稳定，就地安营扎寨；而另外一些则会侵入肠壁的肌肉层，甚而派兵对临近器官进行殖民，肝脏是它们的新大陆。
这一系列渐进的病变顺序，不仅是排列复杂的描述性信息的一条捷径。它还包含着一个重要的生物学事实：结肠癌的发育经过一系列步骤，正常细胞和组织经过渐进的畸变，由完全正常始，以高度癌变终。
这个渐进变化序列，与我们先前描述的肿瘤是遗传事件长期多阶段发展的最终产物这样一个主题交相呼应。也许结肠壁的各种癌前生长，正是它在从完全正常到彻底癌变道路上的一个中途驿站。如果推断不错，那么恶性肿瘤只能起源于已经异常了的癌前生长，而不是直接发端于正常组织。
尽管这种见解很有勉力，但是，与许多癌症起源说一样，它也许只不过是一种简单化的考虑，只是试图凭借一个简单的根本机制来解释复杂现象。事实上，另一种观点也能解释结肠中那各种不同的赘生物类型，亦即正常的结肠壁大踏步转变成各种赘生物，有些还不是太异常，有些则彻底癌变。也许正常细胞偶尔也会越过中间阶段，一步迈进为癌细胞。结肠镜观察未能说明正常组织和异组织彼此之间有何联系。
对这些赘生物的突变基因进行分析，给阐明这种关系带来了曙光。巴尔的摩约翰·霍普金斯医学院的贝尔特·沃金斯坦（BertVogelstein）在20世纪助年代后期着手此项工作。他对几种肠道赘生物进行了活检标本分析，寻找明显的遗传异常。他搜集的资料为肿瘤是从正常状态小步演变成恶性状态的观点提供了强有力的佐证；因为在癌变过程中，结肠细胞基因组中累积的突变基因数量不断上升。
沃金斯坦发现，在赘生物发展成恶性肿瘤过程中，第5、第17、第18对染色体常常丧失多样性（杂合性）。这一观察结果说明在这些染色体中有肿瘤抑制基因存在，每一个肿瘤抑制基因的丧失对结肠癌的发作都至为重要。
第5对染色体上的两份MC肿瘤抑制基因副本，在息肉尚属早期、轻微异常生长阶段时，已经在细胞中发生了突变。随着息肉不断增生，细胞DNA中又出现了另外一个突变基因——ras癌基因。息肉再进一步，丧失一种沃金斯坦称作DCC的肿瘤抑制基因之后，细胞就站在了悬崖边上。最终，结肠癌细胞在这三种基因突变形式之外，还拥有户53肿瘤抑制基因的变体。
这种观察结果证明，癌症的发育是一个多步的复杂进程。它强化了肿瘤发育采取达尔文式进程的观点，即突变体不断经受选择，循环往复，形成肿瘤。与此同时，有关正常组织一步演变为熟透了的肿瘤这种观点，其可信度则降到了最低点。
并非所有肿瘤都严格遵循这个突变顺序。其他一些尚待发现的基因和基因变体也会取代上述基因登场亮相。但这个注解并不会弱化主导思想。肿瘤的形成的确取决于一系列的突变，这些突变兵连祸结，造就了急速扩张的赘生物以至最终的癌症。
显然，突变序列中有肿瘤抑制基因，还包括至少一个癌基因。癌基因高度活化的同时，肿瘤抑制基因失活。再拿汽车来打个比方：癌细胞的生长得益于将油门一踩到底，同时刹车还失灵了。
现在有必要对前述癌基因的合