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东晋皇朝却没有对孙恩打开建康城门。相反，东晋任司马元显为中军将军，命令世族头面人物，徐州刺史、卫将军谢琰（谢安之子）兼督吴兴、义兴军事，率军东征。北府兵著名将领，南徐、南兖二州刺史刘牢之，也从京口发兵。起义军在无准备的情况下猝然应战，首战即告失利，谢琰于隆年三年（399）十二月攻下义兴，杀害义军将领许允之；接着又攻破吴兴，起义军将领丘尩被迫后撤。谢琰与刘牢之步步紧逼，所征必克。谢琰为稳妥起见，屯兵乌程（今浙江吴兴南二十五里），遣司马高素率兵配合已攻克吴郡的刘牢之，向钱塘江推进。
孙恩闻讯，既不组织反攻，又未积极设防。他寄希望于钱塘江天险，企图仿效越王勾践，保有会稽，割据江东。结果刘牢之很快就率军渡江。孙恩马上就作出放弃浙东根据地的决定，并用曹操被周瑜击败后所说的“孤不羞走”的话为自己的指挥无能开脱。起义军和家属二十余万人仓促东撤，不得不丢掉大量辎重、宝器和女子。追击的官军竞相争夺宝物和女子，孙恩因而幸免于全军覆灭，率众登船逃到海岛。起义军却丧失了浙东地区，留守的义军将领陆瑰、丘尩、沈穆夫等均遇害。刘牢之纵军烧杀抢掠，致使东土郡县“城中无复人迹，月余乃稍有还者”。这样，旬日间占有八郡，人数达数十万的起义军，在晋军的进攻下，几乎未进行任何有效的抵抗，就被击溃。起义军所取得的大好局面也几乎丧失殆尽。究其因，与孙恩的骄傲轻敌，无战略眼光和指挥失误不无关系。
孙恩撤回海岛，重整军事，“伺人形便”。东晋王朝担心他再次登陆，任命谢琰为会稽太守、都督会稽临海东阳永嘉新安五郡军事，率徐州文武将吏戍守浙东沿海地区。谢琰凭借资望，骄奢淫逸，无“绥抚之能”，又“不为武备”（《晋书·谢琰传》）。因此，隆安四年（400）五月，孙恩率军从浃口（今浙江镇海东南）一举登陆成功，直指余姚，攻破上虞，进至距山阴县以北仅三十五里的邢浦。谢琰派参军刘宣之拒战，义军失利。数日后，义① 《资治通鉴》卷一一一安帝隆安三年。
军再攻邢浦，打败上党太守张虔硕，乘胜向山阴进军。谢琰亲自出战。在山阴之役中，孙恩首次表现出他的军事指挥才能。他抓住谢琰骄傲自持、急于求胜的心理，诱敌深入到狭隘的塘路，使官军不得不鱼贯而进，难以发挥步骑优势。义军则可充分发挥擅长水战的特点，在兵舰上发箭猛射，切断官军的进退之路，继而加以围歼。结果官军大败，谢琰和其二子均死于阵中。山阴之战的胜利，使起义军士气大振，沉重地打击了东晋皇朝的统治。
东晋皇朝为了防止“郡民复应恩”，加紧了对起义军的镇压活动。吴兴太守庾桓残杀男女数千人，以削弱起义军在吴兴的群众基础，迫使孙恩转攻临海。朝廷派冠军将军桓不才、辅国将军孙无终、宁朔将军高雅之围攻堵截。五月至十月，两军相峙，不分胜负。十一月孙恩在余姚击败高雅之。高雅之丧众十之六七，退守山阴。朝廷任命刘牢之为都督会稽等五郡军事，率军征讨。孙恩避开强敌，又撤回海岛。刘牢之屯兵于会稽上虞，派部将刘裕戍守句章（今浙江宁波市南）；吴国内史袁山松筑沪渎垒（今上海市），以备孙恩。浙东又重新被官军所控制。
由于义军在富庶的浙东地区未有立足之地，不仅人员和物资补充发生困难，而且其影响的范围也比较有限。孙恩为改变这一局面，于隆安五年（401）二月再次出浃口，攻句章。刘裕带领守军拼死抵抗，刘牢之及时增兵解围，孙恩复撤回海岛。三月，孙恩又北上海盐（今江苏海盐）。刘裕亦沿海岸线北上，于海盐筑城。孙恩轻举攻城，失利，部将孙盛被杀。刘裕寡众，恐久战难支，遂空城设伏。孙恩中计，大败于海盐，不得不转攻沪渎。刘裕也弃海盐，追踪北上，与义军纠缠。孙恩为摆脱刘裕牵制，猛攻裕军，全歼其先锋，刘裕所部亦死伤且尽，损失惨重，一时无力再与义军对抗。
孙恩摆脱刘裕羁绊后，北上攻破沪渎垒，杀吴国内史袁山松，消灭官军四千余人，取得了自山阴之战以来的又一重大胜利。乘此余威，六月，孙恩率楼船千余艘，战士十余万，从沪渎逆江而上，直逼建康。朝廷骇惧，内外戒严，百官入居省内，遣将戍守石头城、秦淮河入江口以及南岸和白石等要塞，以备不虞。同时召刘牢之自山阴引兵堵截孙恩。刘牢之大军行动迟缓，乃派部将刘裕率精锐千人，日夜兼程，与义军同时到达丹徒（今江苏镇江东丹徒镇）。
孙恩登岸，占领城西的蒜山。刘裕不顾远涉疲劳，乘孙恩立足未稳而发起突袭。孙恩军溃，撤回船上，率船队继续向京师进军。孙恩擅长水战，途中多次打败后将军司马元显的东晋水军。司马道子在义军日益逼近的形势下，惶惶不安，日夜在建康附近的蒋侯庙祷告求灵，无它谋略。
孙恩原打算乘京师兵力分散，各地官军未能及时增援京师时，攻其不备，迅速占领建康。但不料因逆水逆风而行，高大的楼船舰队前进迟缓，从丹徒至白石花费了数日时间。这时，豫州刺史谯王司马尚之已率精锐步骑到达建康，屯驻积弩堂，刘牢之亦领北府兵赴京，镇守在建康以西江中的新洲。孙恩见攻其不备的战略目标已难实现，遂“不敢进而去”。在途中曾派兵攻陷广陵（今江苏扬州市），消灭官军三千人，又亲率水军浮海攻下郁洲（今江苏连云港东云台山一带），生擒东晋将军高雅之，但并未给东晋皇朝造成致命的打击。
东晋既解京师之难，派遣镇压农民起义有方的刘裕为下邳太守，赴郁洲讨伐。刘裕数战数捷，孙恩难以在郁洲立足，沿海南下。刘裕锲而不舍，率步骑亦南下。隆安五年（401）十一月，刘裕在沪渎、海盐地区追及孙恩，大败起义军。史称刘裕“俘斩几万数”。孙恩无力扭转败局，又登船自浃口退守海岛，从此一蹶不振。在以后的四个月中，东晋皇朝统治阶级内部矛盾激化，荆扬之争已兵戈相见。镇守荆州的桓玄与把持朝权的司马道子父子发生火并，北府兵也卷入到这场厮杀之中。孙恩隐居海岛，坐失官军无暇东顾的良机，毫无军事建树。直至桓玄占领京师，操持朝权，统治阶级内部矛盾已缓和后，在元兴元年（402）三月，他才率军进攻临海。但时过境迁，东晋皇朝已早有所备。在与临海太守辛景的作战中，孙恩失利。随同他起义的“三吴男女，死亡殆尽”。他在暂时受挫的情况下，完全丧失了继续斗争的信心。“自奔败之后，徒旅渐散，惧见生获，乃于临海投水死。”（《宋书·武帝纪》）他的家属和部属受宗教观念的支配，在孙恩投水自尽后，都认为他变成了水仙，随同他一起投水者，有一百多人。
从隆安三年（399）十月至元兴元年（402）三月，十七个月中，孙恩领导的农民起义席卷整个浙东地区。孙恩利用宗教作为发动起义的手段，但在起义过程中又突破了宗教形式的限制。他虽出身低等士族，但因参加起义的群众多半是奴婢佃客，所以为满足起义群众的要求，他也采取了无情打击的方式消灭以王谢为首的门阀地主势力，从而将斗争矛头直指东晋皇朝和当权的门阀世族。在斗争中，他开农民战争战略战术上未有之前例，依靠舰船与敌人进行水战。但由于阶级的局限，一些烧杀抢掠、残害无辜、杀戮妇婴的活动，败坏了起义军的声望，模糊了起义的目标。孙恩为人苛忍而又怯懦，无雄图大略，非将帅之材，少临阵决断；他不注重陆战，仅满足于溯回江河湖海之间，而未建立巩固的根据地。以致于大小数十战，胜者屈指可数；初起兵时，男女二十余万，但最后“裁数千人存”，使浙东农民起义的大好局面丧失殆尽。
卢循占据广州孙恩死后，起义军余众数千人推举孙恩妹夫卢循为领袖继续斗争。
桓玄在最初控制朝权时，“黜凡佞，擢俊贤，君子之道初备，京师欣然”（《晋书·桓玄传》）。统治阶级内部矛盾虽暂时得到缓和，但浙东诸郡的阶级矛盾却仍在继续发展。时“会稽饥荒，。。百姓散在江湖采稆”，“顿仆道路，死者十八九”，“三吴大饥，户口减半，会稽减十三四，临海永嘉殆尽”。加上桓玄执政后不久，即“陵侮朝廷，幽摈宰辅，豪奢纵欲，众务繁兴，于是朝野失望，人不安业。”（《晋书·桓玄传》）在这种情况下，桓玄因暂时无法全力镇压农民起义，只好以招抚的方式任命卢循为永嘉太守。卢循亦出于义军受挫，重整旗鼓尚须一定时间的考虑，而受命上任。但仍保持自己的独立性，不受桓玄节制。史称“循虽受命，而寇暴不已”（《资治通鉴》卷一一二）。
桓玄在招抚卢循的同时，又于元兴元年（402）五月派遣起义军的老对手建武将军、下邳太守刘裕屯驻浙东，以牵制卢循，防备不虞。卢循则屯军于临海郡，休整和扩大自己的力量。他以自己的姊夫徐道覆为司马，典掌军事，为重新崛起而进行积极的准备工作，当时，刘裕和卢循之间并没有什么军事行动。
元兴二年（403）春正月，卢循在休整军事力量方面已基本就绪后，遂重新打出了反晋的旗帜。他派遣徐道覆率兵攻占东阳。刘裕立即做出反应，急赴东阳，打败徐道覆。卢循率全军进攻永嘉，又与刘裕发生激战，结果失利，卢循部将大帅张士道阵亡。卢循不得已，又向晋安撤退。刘裕咄咄逼人，紧迫不舍。卢循因连战失利，无法在浙东立足，遂率军登船向广州方向转移。广州地处岭南，偏僻荒远，东晋皇朝的统治在这里相对薄弱一些。而且孙泰在流放广州时，又曾传播五斗米道，在当地人民中间具有一定的影响。所以，广州对保存和发展反晋力量，�