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渐变两种形式。突然发生的事物，如暴风骤雨，必然突然消失；逐渐发生的，如动植物，必然逐渐消灭。故他总结说：“有欻有渐，物之理也。”认为突变和渐变是客观事物自身的发展规律。
范缜在对形神关系作深入探讨时，还把人的精神活动分为互相连接的两个阶段，把人的生理器官看作是精神活动的物质基础。所谓精神活动的两个阶段，即一是“痛痒之知”（感觉），二是“是非之知”（思维）；两者的区别是“浅则为知，深则为虑”；两者又是属于一个人的精神活动的整体之中，即“手足虽异，总为一人；是非痛痒，虽变有异，亦总为一神矣。”他认为，口、眼、耳、鼻、手足担负着不同的感知职能；由于科学水平的限制，他还不了解大脑的作用，错误地认为“是非之虑”由“心器所主”。但是尽管如此，他的论述也揭穿了佛教徒的“虑体元本”，即思维活动没有自身的物质基础，精神可以离开人的形体而独立存在的谬论。对轮回说是一个有力的驳斥。
范缜在神灭论的最后部分，无情地揭露了佛教的欺骗性和对社会的严重危害。他写道：“佛教损害了国政，僧尼败坏了民俗。佞佛如同骤起的狂风迷雾，弛荡不休。我有感于这一弊端，渴望拯救沉溺于佛教的人们。为什么人们都要倾家荡产去求僧拜佛而不肯去接济亲友、抚恤贫困呢？这是由于佛教重于利己而轻于济世。所以佞佛之人在穷亲贫友相求时，都不肯解囊相助，而是斤斤计较，吝啬已极，但却将千万资财贡献佛寺，献媚求欢于僧尼。岂不是在于从僧侣那儿可以捞取好处，而在亲友身上却无油水可榨；加上拜佛虽破费钱财，还可以获得周急积善的美名。人们又受到佛教种种虚诞说教的迷惑、引诱、恫吓和欺骗，纷纷摈废礼教而遵从佛法，家家不讲孝悌，人人不行慈爱。致使兵源短缺，官府缺少办事的官吏，土地荒芜，粮食乏匮，而僧寺佛塔却耗费了无数钱财，奸佞不法之徒层出不穷，人们仍粉饰太平。正由于这样，佛教的危害和弊端是无限的。我认为人们应禀承自然天性，行自我修养，于有若无，来者不拒，无亦不求，人人各守其职，各安天命。小人甘愿躬耕于田亩，君子保其恬和朴素的本性。这样，种田打粮，粮食将取之不尽；养蚕织衣，衣服将用之不竭；百姓用衣食之余奉献君主，君主以无为而治天下。欲使人民昌盛，国家强大，君主权重，必须采用此道。”
范缜的思想受时代以及其所属阶级的局限，是有缺陷的。例如把“圣人”视为生来就具有特殊的体质，因而具有“圣人之神”，而“凡人之形”则决定了“凡人之神”，不免陷入到物质结构的机械论。此外，他又以儒家的宿命论和天性论，以及儒家经典中的神道设教的学说，去反对佛教，即用唯心主义去反对唯心主义，难免在某些问题上缺乏说服力。
决不卖论取官《神灭论》抓住了时弊，击中了佛教的痛处。它一问世，士林争相传抄，朝野为之喧哗。竟陵王萧子良凭借宰相的权力，慌忙调集众僧名士，软硬兼施，轮番围攻范缜。但由于他们讲不出象样的道理，尽管人多势众，也没有压倒坚持真理的范缜。佛门信徒太原名士王琰，借儒家讲究孝道为武器，撰文立著，企图一下子封住范缜的口，他带着嘲讽的口吻说：“呜呼！范子，你怎么竟连自己的祖先在哪里都不知道！”但范缜当即反唇相讥说：“呜呼！王子，你既然知道自己的祖先的神灵在哪里，为什么不杀身去追随它们呢？”王琰哑口无言，败下阵来。萧子良又派名士王融到范缜那儿，企图用官位加以利诱，王融对范缜说：“神灭之说既然是异端邪说，而你却坚持己见，恐怕会有伤名教。以你出众的才华和美德，何愁官至中书郎。而你为什么要违背众人的信仰，自讨身败名裂呢？”范缜听后哈哈大笑，回答说：“倘若我范缜肯于出卖人格，背叛信仰去捞取官位，恐怕早就当上尚书令、尚书仆射一类的高官，你说的中书郎又岂在话下！”
范缜的刚直不阿的可贵品德，以及决不“卖论取官”的原则立场，在当时只能增加他人生道路上的坎坷。齐明帝建武年间（494—498），他出尚书省，迁领军长史。又被出为宜都太守。他仍坚持神灭论，不信鬼神。当时夷陵（今湖北省宜昌市）有伍相庙、唐汉三神庙、胡里神庙，当地人笃信三庙有神灵，经常祭祀。范缜在任期间，下令严禁祭祀活动。不久后，范缜的母亲去世，他因此辞官守丧，自此至梁初，他一直未出仕任官，居住在南州。坎坷的后半生齐末，梁武帝萧衍起兵。范缜虽在守丧，仍身穿丧服去迎接梁武帝。梁武帝与范缜曾在南齐时共游竟陵王萧子良的西邸，关系不错，见了范缜后畅叙友情，非常尽兴。梁武帝平建康，任命范缜为晋安太守。范缜在任四年，清廉节俭，除了俸禄以外一无所取。天监四年（505），朝廷任命范缜为尚书左丞。范缜离任回京前，所有财产未给亲戚，而是都赠与了前尚书令王亮。王亮是王导六世孙，范缜曾与他在南齐时同为尚书殿中郎，结为好友。齐梁之际，王亮拥立萧衍有功，任尚书令，后因在天监二年（503）对梁武帝大不敬，削爵废为庶人。当时范缜念及旧日友情，对王亮十分同情，仍经常去王亮家看望他，两人过往密切。
范缜刚任尚书左丞，一天，梁武帝设宴招待群臣。梁武帝志得意满，对群臣说：“朕终日听政，孜孜不倦，希望能知道自己的得失。你们可以说是人才济济，望畅所欲言。”范缜为人耿直，站起来说：“司徒谢胐徒有虚名，不涉政务，但陛下却如此重用。前尚书令王亮擅长治国，陛下却废为庶人。对此愚臣百思而不得其解。”梁武帝听了这番话，脸色变得十分难看，他厉声说：“你还可以更改你所说的话。”范缜固执己见，并无惧色，梁武帝恼羞成怒，宴会不欢而散。
事后，御史中丞任昉遂上奏弹劾范缜，罗织罪名，说他不遵士操，弄口鸣舌，拨弄是非；指责范缜在居丧时拥立武帝，目的是想要位居台辅，而一旦未得重用，就心怀不满，党附王亮，二人私下议论朝政，诽谤正直。因此，建议免去范缜所居官，收付廷尉治罪，委之狱官，以法制从事。
梁武帝对任昉奏书表示赞同，并亲自写玺书责诘范缜，列举了王亮的十大罪状后，气急败坏地问范缜：“对此你还有什么可说的，竟敢妄自喊冤鸣不平！你要对我所说的王亮十大罪状做出回答。”在这种情况下，范缜自知有口难辩，对武帝所诘王亮十大罪状，只是支支吾吾，搪塞而已。但仍未能免除惩罚，被流放到广州。
梁朝时，南朝佛教进入了全盛时期。梁武帝笃信佛教，他在天监三年（504）下诏说：“大经中说道有九十六种，唯佛一道，是于正道；其余九十五种，名为邪道。朕舍邪外，以事正内。。。其公卿百官侯王宗室，宜反伪就真，舍邪入正。”（《广弘明集》卷四）这道诏令，无异正式宣布佛教为国教，一时朝野上下，佞佛成风。但也就在诏令颁发后不久，范缜不顾他被流放的不利处境，将《神灭论》充实完善，修订定稿，并在亲友中传播，再一次向佛教发出了挑战。
为了不让范缜的《神灭论》在更大的范围流传，当时最高的僧官大僧正法云上书给梁武帝说：“范缜所著《神灭论》，群僚尚不知道它的观点，先以奏闻。”提醒梁武帝萧衍用皇帝的威严压服范缜。萧衍欲崇尚佛教，当然也必须搬开《神灭论》这块绊脚石。但为了表示他的宽宏大量，他首先解除了对范缜的流放，将他召回京师建康，并授以中书郎和国子博士的官衔。紧接着，梁武帝又布置了对范缜的围攻。为了确保一举成功，他颁布了《敕答臣下神灭论》的诏书，为这次围攻的总动员令。他在诏书中首先定了神不灭的调子。诏书说：“观三圣设教，皆云神不灭。”同时，训斥范缜“不求他意，妄作异端”，“违经背亲，言语可息”。并引经据典，说灵魂不灭在儒家经典里是有记载的。据《礼记·祭义》说，只有孝子才能使死去的亲人享受祭品。《礼记·礼运》说，如果在祭祀前三天进行斋戒沐浴，就能见到所祭祀的鬼神。但是，为了表明自己并非以势压人，梁武帝又虚伪地把这次围攻加上学术讨论的装潢，他说：“欲谈无佛，应设宾主，标其宗旨，辨其长短，来就佛理以屈佛理，则有佛之义既踬，神灭之论自行。”（见《弘明集》卷十）所谓“设宾主”，是当时流行的一种问答体论文体；所谓“就佛理以屈佛理”，言外之意是让范缜放弃真理。
范缜对此毫不示弱，他坚持真理，绝不妥协，勇敢地接受了梁武帝萧衍以及众僧名士的挑战，并将《神灭论》改写成有宾有主、一问一答的文体，共设三十一个问答。萧衍见范缜不肯就范，于是唆使光禄寺大僧正法云写了《与王公朝贵书》，发动朝野僧俗，一齐上阵，轮番向范缜展开进攻。先后参加围攻的有六十四人，共拼凑了七十五篇文章。可是，他们多是无真才实学的御用文人，才华、文笔、思辨能力距范缜相去甚远，只能以谩骂代替争论。他们指责范缜“欺天罔上”、“伤化败俗”，叫嚣取缔“妨政实多”的《神灭论》。范缜从容自若，沉着应战，据理驳斥，史称“辩摧众口，日服千人”（《弘明集》卷九）。当然，围攻者中也不乏辩士。东官舍人曹思文，能言善辩，笔力不凡，接连写了《难神灭论》和《重难神灭论》，但与范缜交锋后，亦一筹莫展，不得不承认自己“情思愚浅，无以折其锋锐”。
在这场论战中，范缜终于以胜利者的姿态出现，并被载入史册。梁武帝对他无可奈何，只好既不贬黜，也不升擢范缜，让他位居国子博士，直至死。《神灭论》也未予以取缔。
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