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，积增实力，朱元璋立足应天，稳步发展，聚集了大量的人力、物力和兵力，为“平定天下”准备了足够的条件。对元朝叛降无常、贪求官位的张士诚自然不是朱元璋的对手。
一三六四年，朱元璋兼井陈友谅，建号吴王以后，和诸将计议说：现在江南只有张士诚和我。我有儿十万大军，等待有利战机，把他消灭，统一天下就有望了。张士诚与朱元璋两吴并立，实力相当，长期相互争战。一三六五年初，张士诚发兵二十万夺取西吴的诸暨，志在必克。西吴严州行省右丞李文忠领兵救诸暨，东吴兵败退。这年十月，朱元璋发布征讨张士诚的文告，部署诸军，向东吴发动了有计划的围攻。
围攻平江 朱元璋发兵前，作了周密的部署，依据当时形势，制定了先取通、泰诸县，剪除肘翼，再取浙西的作战方针。东吴地区多是鱼米之乡，经济实力富厚。
张士诚有兵数十万，分布各地。但张士诚一再贪求加官封王，部下将领也追逐官位财货，军无纪律，作战力极差，无法与西吴军匹敌。朱元璋命大将徐达、常遇春等发动进攻，连续夺得通州、泰州、高邮、淮安。张士诚在一三六三年从西吴夺去的濠州背腹受敌，守将李济出降。一三六六年夏，朱元璋派出的西吴军已全部占有江北之地，迫使东吴退守长江以南，取得了第一个战役的重大胜利。
一三六六年八月，朱元璋再派徐达、常遇春率领二十万大军出征。常遇春主张直捣平江。朱元璋则以为平江难于攻破，如援兵四合，更难取胜，不如先攻湖州，使敌疲于奔命，然后再取平江，可以必胜。常遇春攻打湖州，东吴右丞张天骐兵败坚守。张士诚派司徒李伯升领兵来援。又派大将吕珍及五太子（士诚养子，梁姓）领兵六万，屯驻湖州城东之旧馆。常遇春分兵隔断旧馆与州城的联络。张士诚自平江亲自领兵来救，在皂林被徐达截击，败退。九月，常遇春部纵火焚烧东吴来援的水军船械。十月，徐达攻打升山水寨。旧馆粮尽援绝，吕珍及五太子降西吴，湖州四面被围。十一月，李伯升、张天骐以湖州投降。同月，朱元璋的另一支大军李文忠部进围杭州，东吴杭州守将潘天明出降。一三六六年底，朱元璋部已顺利地占据东吴的广大地区，取得第二个战役的重大胜利，遂进兵围攻平江。张士诚困守平江，孤立无援，难以抵抗了。
叛宋杀韩 当朱元璋向东吴发动进攻时，北方的贵族、军阀正在连年混战，元朝的统治已经虚弱到濒于死亡。事实正如朱元璋所估计的：如果消灭东吴，即可取代元朝，统一天下。朱元璋眼看胜利在望，便决心抛弃他多年尊奉的韩宋旗号，宣布背叛红巾军，准备充当新皇帝。朱元璋进兵东吴时，在一三六六年五月发布文告，历叙他起兵经过和政治主张，竟把红巾军起义说成是由于元朝政治昏暗，“致使愚民误中妖术，不懈偈言之妄诞，酷信弥勒之真有，冀其治世，以苏其苦，聚为烧香之党，根据汝、颍，蔓延河浴。”进而指责起义军“妖言既行，凶谋遂逞，焚荡城郭，杀戮士夫。荼毒生灵，无端万状”。而把各地地主武装镇压起义，叫做“有志之士”“乘势而起”。朱元璋还在文告中自叙他的起兵，是“灼见妖言（红军）不能成事，又度胡运（元朝）难与立功，遂引兵渡江”。并且在文告中宣布了保护地主土地所有制的政纲：“旧有田产房屋，仍前为生，依额纳粮以供军储，余无科取”。这篇文告显然出自地主儒士的手笔，但它十分清楚地宣布了朱元璋对白莲教红巾军的公开背叛和转向保护地主阶级的政治主张，也宣布了此后推翻元朝和镇压江南农民军以建立新王朝的行动纲领。这篇文告表明，朱元璋已不再是红巾军的将帅而将是新王朝的皇帝，不再是起义农民的领袖，而转化为地主阶级的领袖了。
但是，朱元璋发布的文告，仍然沿用“皇帝圣旨，吴王令旨”，即继续沿用大宋龙凤年号。这就与文告中对汝颍妖术的指责，处于自相矛盾的境地。作为白莲教红巾军领袖的小明王，此时显然已不再是朱元璋手中有用的旗帜，而成为朱元璋建国称帝的严重障碍。但朱元璋碍于物议，又不可能对他公然加害。一三六六年十二月，当徐达、常遇春包围了平江，东吴旦夕可灭之际，朱元璋派遣大将廖永忠迎接韩林儿自滁州来应天，途经瓜洲渡江，暗中把船凿沉，韩林儿被害沉江而死。廖永忠回军复命。从此，朱元璋不再用龙凤年号，吴王成为新王朝的代表。
灭张士诚一三六六年十二月，徐达大军已围困平江，逼迫张士诚投降。但张士诚坚持拒守。平江围 攻战，仍延续了十个月之久。
徐达军分兵屯驻平江四周，四面筑城围困，又架“敌楼”三层，每层设弓弩火铳，并用襄阳炮攻城。平江城坚难破。东吴军只有莫天祐部仍据有无锡，为张士诚声援。徐达俘虏的东吴部将杨茂出入张、莫之间，尽得东吴内部虚实。张士诚长久困守平江。一三六七年四月，朱元璋亲自致书劝降。张士诚拒绝。六月，张士诚率众突围，部将潘元绍等兵出西门，转战至阊门，被常遇春截住归路。张士诚出兵山塘来援，被常遇春击败。张士诚马惊堕水，逃回平江，继续困守。东吴军在城中，也用木石作飞炮，还击西吴。九月，徐达军发动猛攻，进逼城下。东吴枢密唐杰登城拒战，兵败投降。东吴将官潘元绍、周仁、徐义等也相继投降。东吴军溃。徐达军攻入平江城，张士诚及副枢密刘毅收余部二、三万人巷战。兵败，刘毅降。张士诚退入室中自缢，被人救下，押至应天。张士诚见朱元璋，闭目不语，被乱棍打死。张士诚自起兵凡十四年而失败。
二、朱元璋平浙东、福建
朱元璋消灭东吴之后，随即分军南下，指向割据浙东沿海的方国珍和割据福建的陈友定。方、陈二部都降附元朝而又自行割据，势力孤弱。朱元璋指挥各部连续作战，以迅雷不及掩耳之势，急速进兵。在三个月的时间内，即先后削平了浙东和福建。
平方国珍 一三六七年九月，朱元璋在攻下平江的前夕，即派出朱亮祖率领军马，向方国珍割据的浙东地区进兵。
方国珍早在一三五九年，即曾向朱元璋通好，但拒绝接受朱元璋授给他的行省平章的官衔，并仍继续为元朝海运粮饷，受元朝的官封。一三六六年，元朝升任方国珍为江浙行省左丞相。朱元璋遣使招降，被方国珍拒绝。一三六七年九月，朱亮祖军进攻台州，驻守台州的方国瑛兵败，逃入海上。十月，朱元璋又派汤和为征南将军，吴祯为副，进攻方国珍占据的庆元。方国珍率部下乘海船逃跑。朱元璋命廖永忠自海道截击。方国珍穷促投降。两浙地区全为朱元璋所占有。
平陈友定 在元末农民起义的年代，福建地区分别为两股地主武装所割据。
福州福清县人陈友定，曾充任明溪驿卒，是本县的土霸。红巾军起，元汀州府判招募地主武装守城。陈友定应募，从官军镇压汀州、延平等地起义农民，被任为清流县尹。一三五九年，陈友定击退来袭的陈友谅军。一三六一年，再败陈友谅部邓克明军。元朝升任他为行省参政。一三六四年，元朝在延平置分省，以陈友定为平章。陈友定接受元朝的官封，但实际上割据延平，独占一方。
泉州色目人赛甫丁、阿迷里丁在一三五七年反元自立。一三六二年五月，曾北攻福州，被元军击败，余众在兴化等地剽掠。
一三六六年，元福建行省命陈友定领兵征讨。赛甫丁部阿巫那等攻兴化，被陈友定击溃。陈友定乘胜南攻泉州，擒阿巫那等，遂定兴化、泉州二路。陈友定进而占据漳州之罗良，又据潮州。福建八郡之地都被陈友定所割据。
陈友定部在一三六五年曾在处州与朱元璋部争战，朱元璋部朱亮祖被击败。一三六七年十月，朱元璋火东吴后，随即派胡廷瑞为征南将军，出兵福建，以消灭南方的这一强敌。十一月，胡部度杉关，攻下光泽。十二月，连下邵武、建阳。朱元璋在方国珍投降后，即命汤和、廖永忠、吴祯等率水师自海道攻取福州，又命李文忠部从浦城攻建宁，三路夹击。陈友定留兵二万守福州，自领精兵守延平。汤和军至福州，守将投降。一三六八年初（至正二十八年正月），汤和、廖永忠等进攻延平。围城十日。陈友定在城中服药自杀，不死。汤和兵入城，擒陈友定至应天，处死。
三、大明建号与元朝的覆亡
一三六七年十月，朱元璋灭东吴后，在分兵取福建的同时，以徐达、常遇春统率主力军北上，攻取中原。
朱元璋在派兵北上之前，曾召集将领商议作战部署。当时的形势是：东吴灭后，福建、两广已平灭有日。此外，南方还有四川的夏国和元梁王占据的云南，孤立自守。元朝统治的北方，扩廓帖木儿与李思齐等军阀正在混战。扩廓帖木儿还军河南后，元顺帝命他代皇太子总天下兵。李思齐不服，下令一戈一甲不许出武关，并联合屯驻陕西的张良弼、脱列伯等，与扩廓帖木儿对峙。顺帝促令扩廓帖木儿南征，扩廓帖木儿派貊高等戍守山东，虚张声势，专力对付关中李思齐部。一三六七年八月，顺帝再令皇太子爱猷识里达腊总天下兵马，督命扩廓帖木儿、李思齐、张良弼等分道南征。扩廓帖木儿拒不受命，令貂高自山东西捣凤翔，貊高军行至卫辉，中途哗变。顺帝乘势免去扩廓帖木儿中书左丞相及兼领各职，所领诸军分派将领代领。又命李思齐、张良弼、脱列伯等东讨扩廓帖木儿。元朝仅有的几支地主武装陷入一片混乱之中。面对有利的形势，大将徐达、常遇春主张出兵直取大都，然后乘胜长驱，剿灭诸军阀。朱元璋不采此策，而制定稳步进军的战略：先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼；拔潼关而守之，据其�